來源：實驗技術與管理 ISSN 1002-4956,CN 11-2034/T
作者：楊麗¹、岳琦²、類淑霞³、王晉²（1.北京市科學技術研究院 創新發展戰略研究所，北京 100089；2.國家科技基礎條件平臺中心，北京 100083；3.北京市科學技術研究院 科技情報研究所，北京 100089）
基金：國家科技基礎條件專項課題（2023WT10）;
摘要
質譜儀器是基礎研究領域不可或缺的高效工具，也是科學突破與技術創新的有力工具和必備條件。隨著我國科學研究的高質量發展，質譜儀器快速增長的市場需求，與質譜儀器自主研發生產較低水平的供給現狀形成的結構性矛盾日漸凸顯?；趯|譜儀器技術發展和我國質譜儀器產業格局的梳理，結合高校院所質譜儀器的現狀，分析我國質譜技術與產業發展的困境，提出保持政策支持力度、加強示范應用頂層設計、推動良好產業生態的完善、促進科研端與產業端協同發力，以加速國產質譜技術的迭代升級，提高國產化替代水平和應用規模的對策建議。
質譜儀器具有精準的定性、定量分析能力，是獲取物質成分、確定成分質量，認識和探索客觀規律，進行基礎研究不可或缺的高效工具。質譜儀器應用場景涵蓋了約60%以上的國民經濟領域，屬于國家戰略性產業。隨著科學技術的不斷發展，質譜儀器不斷地升級迭代，并以其高特異性、高精準性、高通量的特點，成為科學突破與技術創新的必備條件，是從源頭和底層解決關鍵技術問題，加強我國基礎研究的重要手段[1]。工信部制定的《產業關鍵共性技術發展指南》，明確將質譜分析檢測技術列為具有應用基礎性特點的產業關鍵共性技術。
隨著我國科學研究的高質量發展，質譜儀器快速增長的市場需求，與研發生產較低水平的供給現狀，產生了較大的結構性矛盾，高端質譜儀器嚴重依賴進口，面臨著“卡脖子”的現實風險。國產替代和自主可控，成為我國質譜儀器創新發展的重要方向。國家市場監管總局《關于計量促進儀器儀表產業高質量發展的指導意見》提出，到2035年，國產儀器儀表的計量性能和技術指標要達到國際先進水平，突破一批關鍵技術，涌現一批具有領先測量水平和研發設計能力的儀器儀表創新企業。
近年來，針對質譜類典型儀器技術發展及應用研究層出不窮[2]。如傅里葉變換離子回旋質譜[3,4]、二次離子質譜[5]、離子阱質譜[6]、四極桿質譜[7]、飛行時間質譜[8]等儀器的技術發展與應用。本文將在概述質譜儀器發展歷程和產業布局的基礎上，分析我國高校和科研院所質譜儀器配置現狀及產業發展的困境，并針對質譜儀器自主研發提出策略和建議。
1 質譜儀器概況
1.1 質譜儀器發展概況
質譜儀器的基本工作原理是將樣品分子或原子電離為帶電離子，檢測后得到質荷比（m/z）與相對強度質譜圖，對分析物進行定性和定量的分析。同位素的發現、原子量的精確測定、元素和分子結構特性的確立等重要成果發現均離不開質譜儀器。近百年來，已有十余位科學家因其在質譜儀器原理及應用方面的卓越貢獻而獲得諾貝爾獎（表1）。
表1 與質譜原理及技術發展相關的諾貝爾獎項
1.2 質譜儀器結構及技術發展
質譜儀器一般由進樣系統（Inlet System）、離子源（Ion Source）、質量分析器（Mass Analyzer）、檢測器（Ion Detector）、計算機系統（Computer）五部分構成（圖1）。分析物通過進樣系統進入到離子源離子化，產生帶電的物質離子，然后進入質量分析器，按照離子的質荷比依次到達離子檢測器進行檢測，最后形成分析物的圖譜[9]。其中，離子源、質量分析器是整臺儀器的核心部件。
圖1 質譜儀器的主要結構組成
1.2.1 離子源及其技術發展
離子源將樣品中的分子或原子離子化，為質譜分析的核心過程提供關鍵離子來源。20世紀初，A.J. Dempster發明了電子轟擊源（EI），這一技術被視為離子源領域的開創性突破。1966年，產生了化學電離（CI）方法，上世紀八十年代，電噴霧電離（ESI）技術以及基質輔助激光解吸電離[10]（MALDI）技術發明，并廣泛應用于生物醫學和生物質譜學領域，引領了質譜技術的新發展方向。大氣壓光學電離源（APPI）技術為難溶解或揮發性較低的樣品提供了有效的離子化方法，實時直接電離源（DART）[11]的問世使得質譜分析更加快速便捷。2009年，快速蒸發電離源（REIMS）技術的發明，進一步提高了樣品的分析速度和準確性，為臨床醫學等領域帶來了革命性的變革（表2）。總之，離子源技術的創新和升級為質譜技術提供了更廣泛的應用選擇。
表2 離子源主要類型
1.2.2 質量分析器及其技術發展
質量分析器用于測量離子的質量和電荷比（m/z），是質譜儀器最為關鍵的組件。扇形磁場式質量分析器于1918年問世。1953年，四極桿質量分析器（Quadrupole）發明，并迅速成為廣泛應用于各類質譜儀的核心組件之一。飛行時間質量分析器（TOF），使離子飛行時間成為測定質量的有效手段，在高分辨率和高精確度的質譜分析中扮演著重要角色。1974年，傅里葉變換離子回旋共振質量分析器（FT-ICR）發明，質譜分析達到了歷史最高的分辨率水平。1979年，離子阱裝置出現，它具有捕獲、存儲和操控離子的能力。2000年，軌道阱質量分析器（Orbitrap）技術問世，引領了質譜儀器領域新的發展（表3）。
表3 質量分析器類型及發展
1.3 質譜儀器類型與技術應用
質譜儀器按質量分析器的不同，分為磁質譜、四極桿質譜、離子阱質譜、飛行時間質譜、傅里葉變換離子回旋共振質譜、軌道阱質譜[12]。從其分辨率來看，正向雙聚焦磁質譜最高分辨率可達4萬（FWHM），飛行時間質譜檢測速度最快，最高分辨率突破60萬（FWHM）。傅里葉變換離子回旋共振質譜，測量精度最高，分辨率可達數百萬甚至更高。靜電場軌道阱最高分辨率可達100萬（FWHM）[13]。目前，我國高校院所中，四級桿質譜儀和飛行時間質譜儀占據了主流，磁質譜儀的數量較少（表4）。
表4 截至2021年底高校院所部分類型質譜儀器數量
數據來源：根據國家科技基礎條件資源調查大型科研儀器數據整理。
質譜技術與各類分離技術聯用能夠顯著提高分析性能。質譜技術與氣液技術結合使用形成氣相色譜質譜法（GC-MS）與液相色譜質譜法（LC-MS），化學交聯與質譜分析形成交聯質譜（XL-MS）[14]，主要用于蛋白質復合物結構解析以及蛋白質相互作用研究。氫氘交換質譜技術（HDX-MS）、電離質譜成像（MALDI-MSI）[15]等在蛋白質結構、分子成像研究中發揮著重要作用。
多個科學領域對高分辨、高精度質譜儀器的需求促使質譜技術不斷發展創新。在地質科學中，地質礦產中伴生元素分析和痕量檢測需要高端質譜儀器；核工業領域需要精密的磁質譜，但一直受到國外的技術封鎖[16]。生命科學方面，高端質譜儀器成為蛋白質組學、代謝組學、藥物研發、臨床檢驗[17,18,19]必不可少的利器。
2 我國大型科研質譜儀器分布與利用
根據國家重大科研基礎設施和大型科研儀器國家網絡管理平臺調查數據，我國高校院所擁有的大型科研儀器中1，質譜儀器數量占比近8%。2011年-2021年，價值在50萬元以上的質譜儀器規模呈現持續增長態勢。
2.1 大型質譜儀器呈現區域聚集態勢，儀器質量不斷增強
截至2021年底，我國高校院所擁有1.07萬臺（套）質譜儀器，原值總額為207.5億元。近一半的大型質譜儀器分布在北京、上海、江蘇、廣東、山東、浙江6省市。其中北京、上海大型質譜儀器數量均超過1000臺（套），分別占質譜儀器總量的15.3%、10.5%。其他4省市的質譜儀器數量在500~1000臺（套）之間，這一地域分布特征與我國目前的科技資源配置、經濟發展水平及創新發展需求相關。青海、新疆、寧夏等西部地區的數量較少,成為制約當地科技創新發展的因素之一。
目前我國高校院所擁有的質譜儀器單臺原值主要集中在50~200萬元之間，數量為7179臺（套），原值總額為80.7億元；單臺原值超過200萬元的質譜儀器數量占比34.2%，原值占比則為61.7%。每年新購置儀器中，高端質譜儀器原值總額所占比重逐年升高。以500~1000萬元原值儀器數量為例，2011年占比僅為6.7%，而2021年則高達22.4%。這充分反映了高校院所對高精尖儀器的旺盛需求與國家財政資金的巨大投入（圖2）。
圖2 不同原值區間質譜儀器數量（左、臺/套）與原值（右、億元）分布
2.2 大型質譜儀器有力支撐前沿領域科學研究，帶動應用領域發展
我國高校院所質譜儀器主要分布在化學、生物學、環境及資源科學以及食品科學領域，其中化學領域儀器數量占比超過1/4，數量約為0.29萬（臺/套），原值為47.8億元；生物學領域質譜儀器數量約為0.17萬（臺/套），原值為39.0億元（圖3）。中國科學院建立了質譜與功能組學平臺、清華大學蛋白質組學平臺等聚集了一批高端質譜儀器支撐前沿科學研究。質譜技術的進步和質譜儀器的發明改進，都會對相關領域產生巨大的影響。清華大學科研團隊追蹤2004年誕生的直接電離快速質譜分析技術，發明了介質阻擋放電直接電離離子化技術。其市場化產品便攜式毒品篩查質譜儀，應用于快速篩查毛發、體液等生物樣本中的毒品成分，靈敏度達到0.2ppb以下，為國際首創。其成果應用報告評價道：“便攜式質譜儀分析時間小于30秒，操作簡便、科學有效，能夠滿足實際辦案的需要，具有出色的實戰應用價值?！?/span>
圖3 不同學科領域質譜儀器數量分布圖
2.3 大型質譜儀器的利用水平逐步提升
我國高校院所大型質譜儀器，除涉密儀器外，均已納入重大科研設施和大型科研儀器國家網絡管理平臺，實現了開放共享。2021年，全國高校院所大型質譜儀器年平均年有效工作機時1406小時，平均每臺（套）對外部用戶提供服務372小時。1000萬元及以上的大型質譜儀器的年平均有效工作機時3138小時，年平均對外服務機時達到891小時，明顯于其他原值區間的質譜儀器（圖4）。這不僅提高了精密儀器的利用效率，也有助于降低其他科研機構的研發成本。
圖4 不同原值區間質譜儀器儀器利用與服務情況
3 我國質譜儀器的產業格局
3.1 國外企業在質譜儀器市場占據主導地位
截至2021年底，我國高校院所大型質譜儀器中，97.9%為進口儀器，國產儀器數量僅230套，占比2.1%。超七成的質譜儀器來自美國，數量達到0.75萬（臺/套），原值總額為134.7億元。進口自德國和日本的質譜儀器數量也均超過1000臺（套）（圖5）。
圖5 大型質譜儀器來源國分布
從購置儀器原值總額排名前10位的廠商來看，美國公司6家，德國公司2家，日本公司1家。其中從賽默飛世爾與安捷倫2家公司購置的質譜儀器原值總額，占到進口儀器總額的49.0%。高端質譜儀方面，高校院所原值超過1000萬元以上的全部為進口儀器（表5）。原值在500-1000萬的質譜儀器中，僅1臺為國產儀器。500萬元以下質譜儀器中，國產儀器只占有2%左右的份額。
表5 購置儀器原值總額排名前十位的廠商
3.2 近年來國內進口質譜儀器的主要類型
科學儀器行業本身是經濟發展的重要組成部分，發達國家儀器行業產值通常占GDP的5%左右[20]。2021年國內質譜儀市場大約150億元，約占全球市場的30%[21]。當前，我國進口的質譜儀器主要類型為廣泛應用于生物學研究中的氣相/液相色譜質譜聯用儀器（GC/LC-MS），據國家網絡平臺海關監管數據，2021年海關進口大型質譜儀器約半數為氣相/液相質譜聯用儀，其次為電感耦合等離子體質譜儀器，數量占比24.6%；進口的二次離子質譜儀器數量僅有15臺（套），但原值達到2.2億元（表6）。
表6 2021年海關進口不同類型質譜儀器數量
3.3我國質譜儀器的自主研發歷程
我國質譜儀器研究始于20世紀50年代。1963年研制成了ZhT-1301同位素質譜儀[22]。上世紀70-80年代，質譜儀器研發與生產獲得了長足發展，生產廠商及產品不斷涌現。80年代末到90年代，國外質譜儀器進入中國市場，一定程度上導致了國內自主研發的“斷檔”。
進入21世紀，國家開始大力支持科研儀器的研發應用?？萍疾?/span>2011年設立國家重大科學儀器設備開發專項，支持高端質譜整機和關鍵零部件的研發、工程化及產業化?！笆濉迸c“十三五”，共安排了三重四極桿串聯質譜系統研制、新型高分辨雜化質譜儀器的研制與應用開發等14項高端質譜儀器研究項目。國家自然科學基金自2012年起設立國家重大科研儀器研制項目,2022年資助金額達到10.5億元。
基于此，中國質譜領域研究取得了顯著進展，在線性離子阱質量分析器、離子源等核心部件技術先后突破。2007年，介質阻擋放電離子源技術成熟。2004-2009年，質譜聯用儀器的研制與開發專項，解決了小型四級桿、離子阱質譜儀自主研制的技術瓶頸。2015年，PCB離子阱和離子阱陣列技術國際領先，四極離子阱的質譜性能達到國際先進水平[23]。2011-2019年，基于高精度同位素豐度分析的TOF-SIMS新技術，研制出用于穩定同位素分析和稀土元素分析的TOF-SIMS-SI和TOF-SIMS-REE儀器。
從事質譜產品生產的廠家應運而生，蓬勃發展。禾信儀器分別在2015、2016、2018年獲得EI、ESI MALDI的自研專利技術，縮短了與國外離子源領域的研發差距。2006年，商業化四極桿氣質聯用儀GC-MS3100推出。2010年，氣溶膠飛行時間質譜儀SPAMS05推出。2012年，商品化的MALDI-TOFMS和等離子體質譜儀ICP-MS推出。2021年，EXPEC7350三重四極桿ICP-MS推出。2022年，LC-TQ5200完成了高效離子化器、三重四極桿、高壓射頻電源等關鍵核心部件的國產化。
但在核心關鍵技術研發上，渦輪分子泵（真空系統）、光電倍增器、高精密質量分析器以及特殊精密傳感器等核心部件尚未攻克。高端質量分析器領域還存在產品空白。靜電離子阱、傅立葉變換回旋質譜儀、離子淌度四級桿飛行時間串聯質譜、串聯飛行時間質譜、等離子飛行時間質譜聯用等還未實現突破。（表7）
表7 國內外質譜儀器產品類型對比
注：√表示可以生產，○表示即將突破，×表示不能生產。根據公開資料整理。
3.4質譜技術與產業發展的困境
目前，中國質譜儀器市場國產儀器占比約為整體的10%，個別產品甚至超過50%。但高端的高分辨質譜儀器，國產占有率甚微。我國質譜技術及產業發展，仍然面臨諸多挑戰。
（1）技術領域存在“卡脖子”難題。與發達國家相比，我國質譜研究的基礎原理沒有優勢，國內廠商的研發能力和產業化經驗不足，核心技術專利處于劣勢[24],在高端性能與創新性、穩定性與可靠性、軟件和數據處理等方面仍需要時間來縮小差距。同時，國際上的技術封鎖和出口管制，也對我國質譜領域的技術進步構成了障礙。
（2）市場層面存在“用不起來”的困擾。國內用戶長期以來形成了進口儀器依賴心理，對于國產高端科學儀器的接受度較低，調研顯示，90%以上的研究人員更愿意選擇進口儀器。國產儀器廠商與用戶之間的品質信任關系建立緩慢，也導致了企業難以完成需求挖掘、價值創造和利益兌現。
（3）產業生態層面體系建設不完善。國內在材料、工藝設計、精密加工、品質控制等方面水平相對有限，導致產品可靠性、穩定性和易用性需要進一步提高。高精度元器件和核心器件的加工制造，只能靠廠商自身摸索，甚至需要從零研發，增加了研發成果的轉化與落地周期。
（4）在人才方面缺乏復合型專業人才。質譜儀器研發過程涉及多學科的理論知識、專業技術及復雜工藝，需要不同專業領域的人才密切合作，共同解決技術難題。目前，尚沒有專門的學科來培養相應的人才。同時，我國質譜儀器研發團隊相經驗不足、學科協同不夠，這對于長期發展和技術突破來說是一個挑戰。
4 思考與展望
在發展趨勢上，質譜技術正向更高分辨率、更高精度與更高通量方向發展，以提高對復雜樣品分析的精準性、定量化與高效率。支持多種質譜模式以提供更多的分析選項，如質譜/質譜（MS/MS）和離子追蹤質譜（ITMS）；便攜式、小型化以適應在野外環境、環境監測和生物醫學應用場景；數據采集和處理日益重要，人工智能技術應用于數據解釋和結果預測等。
立足于追蹤最新技術發展，實現我國質譜儀器高質量快速發展，提出以下若干思考。
（1）保持政策支持力度。提升科學儀器國產化替代水平和應用規模，實現用自主研發的儀器設備解決重大基礎研究問題，從而實現高水平科技自立自強，是我國的既定國策。質譜儀器研發難度大、周期長、投入多，難以完全依靠初創企業自有資金持續進行，政策扶持和資金支持顯得尤為重要。安益譜(蘇州)醫療科技有限公司面臨資金枯竭窘境時，當地政府及時予以補助支持，使企業獲得了深入打磨產品的時間。2023年初，安益譜自主研發的三重四極桿液質聯用儀試產下線，拉開了工業生產的序幕，打破了進口品牌的市場壟斷。盡管2022年以來，國內質譜儀器廠商的資金需求困境已大為緩解。如，在2022年質譜市場近30家融資中，億元級融資占比超過50%。但國家政策支持仍應保持穩定持續，以助力質譜儀器產業的做大做強，行穩致遠。
（2）加強示范應用的頂層設計。目前，國內質譜儀器產品開發正處于穩定上升通道。但產品推廣，需要高端用戶的應用示范。因此，從頂層設計上，應進一步加強對儀器使用單位的購置引導，鼓勵采購國產高端儀器，以應用促改進，以迭代拉近與進口儀器的差距。要貫徹落實好《關于計量促進儀器儀表產業高質量發展的指導意見》的相關要求，著手建立計量測試評價制度，設立專業機構開展綜合評價，提升國產儀器儀表自主品牌的認可度。
（3）推動良好產業生態的完善。我國質譜儀器生產業已初步形成了一定的行業格局，但遠未形成良好的產業生態。遏制低價競爭，嚴控低水平重復投入，抑制跨界企業入局質譜賽道，禁止成果盲目轉化等，都是政策制定和行業管理層面需要應對的現實問題。因此，應在充分調研的基礎上，運用政策工具和管理手段，疏堵禁綜合發力，構建良好的產業生態。
（4）科研端與產業端協同發力。在科研端，加強原始創新以基礎研究引領技術發展。要推動尖端技術之間的互通和儀器研發資源的共享，統籌力量，力求突破；在產業端，持續推動已有高端儀器研制成果的產業化，提升核心儀器自主化水平，提高中低端產品的質量。同時，圍繞儀器發展的生態鏈，打通科研端與產業端的聯系通道，協同發力，完善高端質譜儀器的“產學研用”發展體系，形成質譜儀器發展的新生態。建立共性技術平臺與應用驗證平臺，發揮高校院所知識創新優勢，鼓勵科研儀器企業等優勢力量參與研發鏈條，從產業鏈角度布局，提升關鍵部件供給能力，提升工程化和產業化能力，從而形成科學儀器創新發展的新生態環境，加速國產高端質譜技術的迭代升級，提高國產化替代水平和應用規模。
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